Optimal anvendelse af antibiotika i svinebesætninger - Fravænningsdiarré
Projektleder: Professor Jens Peter Nielsen, e-mail: jpni@sund.ku.dk
Baggrund: Fravænningsdiarré er en velkendt sygdom i den danske svineproduktion. Sygdommen opstår i perioden efter fravænning og skyldes tilstedeværelse af toksinproducerende E. coli bakterier i tarmen. I mange år er fravænningsdiarré blevet forebygget ved brug af medicinsk zink (~2500 ppm) tilsat fravænningsfoderet og ved indikation behandlet med antibiotika, ofte ved flok-medicinering på sti- eller sektionsniveau. Det er dog et faktum at medicinsk zink skal udfases senest juni 2022, hvilket kan betyde en stigning i forekomsten af fravænningsdiarré samt en stigning i antibiotikaforbruget til mave-tarm lidelser hos nyfravænnede grise. Yderligere er der fortsat et øget fokus på at begrænse brugen af antibiotika i svinebesætninger.
Ny forskning har vist, at behandlingsperioden med antibiotika til mennesker i flere tilfælde kan reduceres, uden at det går ud over helbredelse eller resistensudvikling. For at kunne sikre, den mest hensigtsmæssige antibiotikaanvendelse ved behandling af fravænningsdiarré hos grise er der brug for en videnskabelig vurdering af hvor få dage og hvor lav en dosering, der kan behandles med, og stadig opnås helbredelse af grisen. Dette er særligt vigtigt ved komplekse sygdom forårsaget af blandingsinfektioner (f.eks. ved diarresygdom), hvor der ofte anvendes flokmedicinering. Reduceret antibiotikaanvendelse vil som hovedregel give mindre antibiotikaresistens.
Formål:
Hovedformålet med projektet er at optimere behandlingen af fravænningsdiarré med hensyn til at sænke antibiotikaforbruget, uden at gå på kompromis med grisens helbredelse. Samtidigt er det også formålet at minimere udviklingen af antibiotikaresistens i svineproduktionen.
Tidsplan og milepæle:
Projektet gennemføres som et 3-årigt Ph.d. projekt og er et samarbejde mellem Københavns Universitet og SEGES.
Projektperiode:
Start: 1. februar 2018
Slut: 31. januar 2022
Fase 1:
I første fase af projektet laves en kortlægning (inkl. diagnostik) over fravænningsdiarré i de, indtil videre få, besætninger der ikke anvender medicinsk zink. 10 besætninger fordelt over hele landet er inkluderet i denne kortlægning, hvor prævalensen af grise med diarré i ugen efter fravænning opgøres og der udføres diagnostik i form af dyrkning af fæcesprøver for E. coli, PCR for toxiner (ST1, ST2, LT og Vt2e) og fimbrier (F4 og F18) på isolater af hæmolytiske E. coli, samt resistensundersøgelse (MIC) af enterotoxiske E. coli (ETEC). Kortlægningsstudiet har desuden til formål at beskrive de inkluderede besætninger med hensyn til størrelse, sundhedsstatus, fravænnings- og sygdomsmanagement, produktionssystem, fodring og antibiotikaforbrug.
Desuden vil der sideløbende blive udformet en protokol for udførelsen af et behandlingsstudie vedrørende fravænningsdiarré.
Fase 2:
I anden fase af projektet udføres to behandlingsstudie vedrørende fravænningsdiarré, hvor forskellige behandlingsstrategier (diagnostik inden behandling og kortere behandlingslængde) sammenlignes med den gængse enkeltdyrsbehandling. Behandlingsstudiet har til formål at afdække hvor meget man kan reducere den anvendte antibiotikadosis samtidig med at man sikrer grisens helbredelse og mindsker resistensudviklingen. Behandlingsstudierne skal belyse helbredelse af grisene samt resistensudvikling ved antibiotikabehandling af fravænningsdiarré ved forskellige behandlingsstrategier.
Besætningen til behandlingsforsøget udvælges blandt de besætninger der har deltaget i kortlægningsstudiet beskrevet under Fase 1.
Fase 3:
I tredje fase af projektet afsluttes de kliniske studier og dataanalyse påbegyndes. Resultaterne fra projektet vil blive formidlet gennem flere internationale publikationer, danske og internationale konferencer og faglige møder, danske meddelelser, samt i en Ph.d. afhandling og ved Ph.d. forsvar.
Projektets organisering:
Projektet er organiseret med Jens Peter Nielsen (KU) som projektleder med overordnet ansvar for økonomi og projektets leverancer. Projektledelsen udføres i tæt samarbejde med Ken Steen Pedersen (Ø-vet), Inge Larsen (KU) samt Nicolai Rosager Weber (SEGES), der alle er en del af vejleder teamet.
De involverede landmænd og rådgivere vil der blive afholdt løbende orienteret om projektets fremdrift.
Status for projekt:
Der er inkluderet 10 besætninger til det første studie samt én besætning til de to kliniske forsøg. Alle forsøg er gennemført og afsluttet. Resultater er præsenteret på en række kongresser/seminarer samt til praktiserende svinedyrlæger. Artikler er indsendt til to forskellige tidskrifter, én genindsendes i 2024.
Den PhD-studerende har afleveret og forsvaret sin PhD-afhandling, samt opnået sin PhD-grad i 2022.
Resultater:
Ansvarlig brug af antibiotika er vigtigt for at reducere risikoen for udvikling af antibiotika resistens. Ansvarlig brug i svineproduktion inkluderer at der tages stilling til antibiotikavalg, dosis, behandlingslængde og udvælgelse af grise til behandling baseret på passende diagnostiske undersøgelser. Fravænningsdiarré er længe blevet forebygget ved at tilsætte ZnO i høj dosis til foderet, men på grund af forbuddet mod denne anvendelse risikerer vi at se en stigning i forekomsten af fravænningsdiarré. Der er derfor brug for yderligere viden om behandling af denne sygdom. Aminoglykosider er en gruppe af koncentrationsafhængige antibiotikum, og anvendelsen af deres farmakokinetiske egenskaber for at reducere antibiotika forbruget ved behandling af ETEC-relateret fravænningsdiarré diskuteres i denne afhandling.
Formålet med afhandlingen var at belyse forekomsten af ETEC-relateret fravænningsdiarré i besætninger der ikke bruger medicinsk ZnO og evaluere en nem og praktisk måde at udpege nyligt fravænnede grise med diarré. Yderligere at forbedre de antibiotika-baserede behandlingsstrategier for fravænningsdiarré, for at reducere brugen af antibiotika uden at gå på kompromis med grisenes helbred eller risikere at øge forekomsten af antibiotika resistens.
Dette ph.d.-projekt består af tre studier, der alle er udført i kommercielle danske svinebesætninger. Forsøg 1 blev udført som et prævalensstudie i 10 besætninger af smågrise, der ikke anvendte medicinsk ZnO ved fravænning. Forsøget evaluerede forekomsten af ETEC-relateret fravænningsdiarré 4-6 dage efter fravænning, på det tidspunkt, hvor landmanden angav, at den højeste andel grise med diarré normalt ville forekomme. Forsøget evaluerede yderligere om tilsmudsning kunne bruges som et diagnostisk kriterie for diarré hos nyligt fravænnede grise. Forsøg 2 var en klinisk afprøvning, der vurderede effektiviteten af en "vent og test" behandlingsstrategi, udført i en besætning, der oplevede regelmæssige udbrud af ETEC-relateret fravænningsdiarré. Grise i kontrolgruppen blev behandlet, når de fik diarré, hvor grise i forsøgsgruppen kun behandlet, hvis de havde diarré og bakteriel dyrkning viste massiv vækst af hæmolytiske E. coli. Forsøg 3 var en klinisk afprøvning, der vurderede effektiviteten af en enkelt høj dosis neomycin sammenlignet med det standard 3-dages behandlingsregime, på ETEC-relateret fravænningsdiarré. Forsøget vurderede yderligere udviklingen af neomycin-resistente coliforme bakterier i fæces efter behandling med neomycin.
Forsøg 1 viste, at forekomsten af fravænningsdiarré er meget variabel mellem besætninger, og at massiv vækst af hæmolytiske E. coli er korreleret med forekomsten af fravænningsdiarré. Tilsmudsning viste sig at være et godt diagnostisk kriterium for diarré hos grise 4-6 dage efter fravænning. Desuden viste dette forsøg, at ETEC ikke var til stede i alle tilfælde af fravænningsdiarré, og at resistens mønstre i ETEC-isolater varierer fra fuldt modtagelige til resistente over for mange forskellige antibiotikum. Forsøg 2 viste, at en "vent og test" behandlingsstrategi kan implementeres ved udbrud af fravænningsdiarré uden at gå på kompromis med grinenes helbred. Yderligere reducerede de 24 timer fra observeret diarré til behandlingsopstart og beslutningen om kun at behandle diarrégrise med massiv vækst af hæmolytisk E. coli ikke helbredelsen sammenlignet med standard behandlingsstrategi. Antibiotikaforbruget kunne desuden reduceres, når behandlingen rettes mod grise med massiv vækst af hæmolytiske E. coli, og der dermed ikke behandles grise med diarré på grund af andre ikke-bakterielle patogener eller ikke-infektiøs diarré. Resultater fra forsøg 3, den anden kliniske afprøvning, viste, at en enkelt høj dosis neomycin effektivt kan reducere mængden af grise med ETEC-relateret fravænningsdiarré. På den måde kan man spare en tredjedel af det anvendte neomycin.
Publikationer:
Neomycin treatment of enterotoxigenic Escherichia coli-related post-weaning diarrhoea based on microbiological point-of-care testing – a pilot study (genindsendes i 2024)
Antimicrobial treatment strategies for post-weaning diarrhoea in nursery pigs - Efficacy of neomycin treatment for ETEC-related post-weaning diarrhoea (PhD afhandling – henvendelse til makm@sund.ku.dk)
Formidling af resultater:
Offentligt PhD forsvar - 2022
Oral præsentation af resultater ved Zero Zinc Summit – 2022
Oral præsentation af resultater ved CPH Pig – 2022
Præsentation og diskussion ved ERFA-gruppe møde for yngre/nyere svinedyrlæger - 2022
Oral præsentation af resultater ved Fagligt Nyt - 2021
Oral præsentation af resultater ved CPH Pig - 2021
Oral præsentation af foreløbige resultater på ESPHM - 2019.
Oral præsentation af foreløbige resultater ved CPH Pig - 2019.
Beskrivelse af projektet samt foreløbige resultater er præsenteret i Fagmagasinet SVIN – 2018.
Samarbejdspartnere:
KU SUND:
Jens Peter Nielsen, Professor, DVM, PhD, jpni@sund.ku.dk (hovedvejleder)
Inge Larsen, Adjunkt, DVM, PhD, inge@sund.ku.dk (medvejleder)
Malene Kjelin Morsing, DVM, makm@sund.ku.dk (PhD-studerende)
SEGES:
Nicolai Rosager Weber, DVM, PhD, nirw@seges.dk (medvejleder) – Fra 2022 ansat ved Landbrug & Fødevarer nirw@lf.dk
Ø-vet:
Ken Steen Pedersen, Direktør, DVM, PhD, ken@oevet.dk (medvejleder) – Fra 2019 også ansat som professor på KU ken@sund.ku.dk
Projektet er støttet af Svineafgiftsfonden.
