Konsekvenser af restriktioner på antibiotikabehandling af grise med særligt fokus på krav om at følge produktresuméet i den nye EU-forordning om veterinærmedicin

Projektleder: Amanda Brinch Kruse, Lektor, Ph.d. i Veterinær Epidemiologi, IVH, KU-SUND. E-mail: amanda@sund.ku.dk 

Projektets økonomi: Projektet løber fra 1. januar 2025 til 31. december 2025 og finansieres af Svineafgiftsfonden. Totalt budget: 620 t.kr.

Projektets organisering og styring: Projektet ledes af Lektor Amanda Brinch Kruse og udføres i samarbejde med Lektor Leonardo Victor de Knegt. Der arbejdes tæt sammen med resten af VetStat-klyngen.

Projektets forankring på IVH: Projektet er forankret i VetStat-klyngen, som er en del af den veterinære myndighedsbetjening på KU. VetStat-klyngen består af forskere med stor erfaring med epidemiologi, datahåndtering og dataanalyse samt forskere med stor erfaring med brug af VetStat-data på svin, brug af andre veterinære databaser og erfaring med myndighedsbetjening.

Baggrund for projektet

Forbruget af antibiotika til grise i Danmark er i høj grad reguleret og styret af både dansk og international lovgivning. Siden 2010 har der i kraft af den danske Gult Kort ordning været restriktioner på det overordnede antibiotikaforbrug i den enkelte besætning og aldersgruppe af grise. I 2016 blev et differentieret Gult Kort indført, med vægtning på specifikke antibiotikaklasser. I 2017 indførtes en vægtning af antibiotikummet colistin på 10, hvilket de-facto resulterede i en udfasning af dette antibiotikum og en afledt stigning i forbruget af neomycin og andre aminoglycosider. Samtidig blev en tilsvarende stigning i forekomsten af neomycinresistente bakterier observeret. Stigningen i neomycinforbrug og -resistens er et eksempel på, hvorledes restriktioner på et antibiotikum påvirker forbruget af et andet, og dermed resulterer i en utilsigtet, afledt effekt.

En ny EU-forordning om veterinærmedicin trådte i kraft i januar 2022. Formålet med denne Forordning er at ensrette brugen af veterinære lægemidler i EU og derigennem mindske forekomsten af antibiotikaresistens. Særligt artikel nr. 106 stk.1 har fået betydning for antibiotikabehandling af grise i Danmark. Denne artikel foreskriver, at alle lægemidler skal anvendes i overensstemmelse med produktresuméet (SPC, der står for Summary of Product Characteristics), både med hensyn til indikation, dosering og behandlingslængde. Et SPC kan være udfærdiget i 1980’erne og ikke ændret siden lanceringen af lægemidlet. Dette er på trods af, at der i årenes løb er indsamlet evidens og empirisk viden vedrørende alternative behandlingsregimer. I Danmark drejer det sig særligt om effekt af lavere dosis og afkortning af antibiotikabehandling af grise som følge af myndighedernes fokus på at reducere forbruget. Med den nye forordning er det ifølge Fødevarestyrelsens fortolkning ikke længere tilladt at benytte kortere behandlingsregimer eller lavere dosis end angivet i SPC’et. Dette indvirker så på valget af de lægemidler, der benyttes i praksis, idet dyrlæger tilstræber valg af produkter med kortere behandlingstid og lavere dosis for at overholde Gult Kort grænserne. Dertil kommer, at der skal tages hensyn til tilbageholdelsestider efter antibiotikabehandling. Dette betyder, at det kan være nødvendigt at fravælge et givet antibiotikum, fordi der er for få dage fra behandling til slagtetidspunktet. 

Dyrlægen og besætningsejeren er derfor dagligt udfordret af EU-forordningen og her særligt kravet om, at følge SPC’et slavisk. Konsekvensen er en betydelig begrænsning i det antal lægemidler, det er hensigtsmæssige at udskrive ved behandling for sygdom. For at overholde Gult Kort grænserne må besætningsejeren klare sig med mindre antibiotika eller et produkt, der er mindre effektivt. Al dette medfører et skift i hvilke lægemidler, der benyttes, og sætter endnu højere krav til produktionen end set tidligere for at undgå problemer med dyresundhed eller -velfærd. Omfang og betydning af dette er endnu ikke kendt. 

På EU-plan vil Forordningens krav om at benytte SPC’et som rettesnor for antibiotikabehandling medføre en reduktion i forbrug af antibiotika. Dette skyldes, at man i mange EU Medlemsstater har et betydeligt højere forbrug end i Danmark, hvor vi gennem mere end 25 år har arbejdet med at reducere forbruget. Både Fødevarestyrelsen og den Danske Dyrlægeforening er opmærksomme på problemet med Forordningen. Indtil videre har dette dog ikke medført ændring i Fødevarestyrelsens fortolkning af Forordningen. Forbruget af antibiotika til smågrise i Danmark steg i perioden efter implementeringen af den nye EU-lovgivning, som skete samme år som udfasningen af medicinsk zink. I den nyeste fødevare- og veterinæraftale fra juni 2024 er det en målsætning at antibiotikaforbruget skal reduceres med 8% inden udgangen af 2027. Det er således vigtigt at få belyst, hvilke specifikke konsekvenser den nye EU-forordning har, inden der kan fokuseres på en evt. reduktion i antibiotikaforbruget. Sammenhænge og konsekvenser er også vigtige for Fødevarestyrelsen, når de skal se på behov og mulighed for at indføre lempelser i implementeringen af EU-forordningen. 

Udover EU-forordningen er der også andre forhold, der i dag er med til at bestemme, hvilke lægemidler en dyrlæge kan gøre brug af i den enkelte grisebesætning, herunder f.eks. prisen på lægemidlet og, som nævnt herover, tilbageholdelsestider for produkter til behandling af søer og slagtegrise. For andre produkter gælder, at de er i restordre og har været det længe. Disse forhold bør også tages i betragtning. Særligt for tilbageholdelsestider er det en udfordring, at disse kan variere betydeligt mellem produkter med samme aktive stof, fordi metoden til beregning har ændret sig over årene. 

Restriktioner og lovkrav, der påvirker forbruget af antibiotika, skal overholdes. Men det er uheldigt, hvis det lægemiddel, der ud fra en faglig vurdering er det mest optimale, må fravælges. Det er vigtigt at få belyst hvilke utilsigtede, afledte effekter sådanne fravalg kan have, f.eks. på dyresundhed, dyrevelfærd og produktiviteten i de danske grisebesætninger. Ligeledes bør der ses på, om det påvirker resistensudviklingen i en negativ retning. 

I VetStat-klyngen på Københavns Universitet (KU-SUND) bliver der som led i den veterinære myndighedsbetjening (VET-MYN) for Fødevarestyrelsen set på effekt af lovgivningen på området. Det er vigtigt for den danske griseproduktion at dette suppleres med en belysning af konsekvenserne af diverse tiltag både for erhvervet og den enkelte griseproducent. Effekten af udfasningen af colistin i 2016 og medicinsk zink i 2022 undersøges i 2024 i et projekt finansieret af Svineafgiftsfonden, mens der endnu ikke er set på konsekvenserne af den nye EU-forordning. VetStat-klyngen arbejder i 2024 på et VET-MYN projekt, hvor det ud fra VetStat-data analyseres hvorledes den nye EU-forordning har påvirket antibiotikaordinationer. Dette bør suppleres med resultaterne fra dette projekt for netop at få belyst de afledte effekter af at skulle følge SPC’et for dyrlæger og producenter.  

Formålet med projektet

Ikrafttrædelsen af den nye EU-forordning om veterinærmedicin har medført yderligere begrænsning i dyrlægers muligheder for valg af lægemidler til antibiotikabehandling af grise. Dette kan have utilsigtede, afledte effekter, som endnu ikke er blevet belyst. Formålet med dette projekt er at undersøge effekten af EU-forordningen, særligt kravet om at følge produktresuméet, på forbruget af antibiotika hos grise og vurdere de afledte konsekvenser for dyresundhed, dyrevelfærd og produktivitet. Desuden vurderes det om EU-forordningen påvirker resistensudviklingen hos grise.

Projektet indeholder 2 hovedaktiviteter:

Aktivitet 1:  Projektets første aktivitet bestod af dybdegående interview af praktiserende grisedyrlæger. Eksempler på problemstillinger og udfordringer, samt hvordan disse håndteres i praksis, blev indsamlet og analyseret.

Aktivitet 2: I Projektets anden aktivitet blev eksisterende data af relevans for problemstillingen analyseret. Dette indbefattede VetStat data, produktivitetsdata, samt data fra laboratoriet i Kjellerup. Ud fra data blev effekten af EU-forordningen vurderet ved at se på ændringer før, under og efter implementering i januar 2022. Resultater fra Aktivitet 1 blev benyttet til at fokusere analyserne på relevante præparater. Effekten af et eventuelt ændret behandlingsmønster blev vurderet på baggrund af analyser af ændringer i produktivitetsdata og resistensdata fra Laboratoriet i Kjellerup.

Projektets resultater

Aktivitet 1: I forbindelse med projektet blev der gennemført interview med 8 praktiserende dyrlæger fra fire forskellige grisepraksis i Danmark. De gennemgående udfordringer er summeret herunder.

Generelt udtrykker dyrlægerne i projektet frustration omkring den nye EU-forordning. Frustrationen bunder først og fremmest i slavisk at skulle følge SPC’et, frem for at dyrlægen kan bruge sin egen faglige vurdering ved ordination af antibiotika. Derudover er der stor frustration om det ekstra administrative arbejde det kræver, som fjerner fokus fra andre vigtige problemstillinger i deres daglige arbejde. Der er en oplevelse blandt dyrlægerne af, at disse regler bliver tjekket meget nidkært af Fødevarestyrelsen og ligeledes sanktioneres hårdere end forventet. Nogle dyrlæger ændrede der behandlingsanvisninger ved ordination af antibiotika allerede fra lovgivningen trådte i kraft i slutning af januar 2022, mens andre først foretog disse ændringer senere samme år.

Dyrlægerne er bekymret for det øget antibiotikaforbrug de oplever som følge af, at flere præparater skal bruges med en længere behandlingstid i følge SPC'et, end hvad der tidligere er benyttet. Tidligere praksis er benyttet for at holde antibiotikaforbruget så langt nede som muligt og er samtidig fundet effektivt. Det er særligt forbruget til smågrise, som i forvejen bidrager til den største andel af antibiotikaforbruget til grise, hvor præparater til oral behandling af mave-tarmlidelser ofte medfører op til en fordobling i forbrug, hvis SPC’et skal følges.

Dyrlægerne er udfordret af gamle og ikke opdaterede SPC’er, hvor stort set ens præparater med samme indholdsstof har meget forskellige doseringsangivelser, behandlingslængder og indikationer. Dette gælder for både oral- og injektionspræparater, men kan være særligt udfordrende for injektionspræparater, hvor det kan være vanskeligt at finde alternativer til dem de hidtil har benyttet, der som ifølge SPC’et ikke må bruges til den givne indikation.

For besætninger med et i forvejen lavere antibiotikaforbrug kan behandlingslængden øges og dermed også den samlede mængde antibiotika. I besætninger med antibiotikaforbrug tættere på Gult kort-grænsen er landmanden og medarbejdere dog nødsaget til at bruge medicinen anderledes end det registreres, sådan at det samlede antibiotikaforbrug forbliver på samme niveau.

I nogle tilfælde kan det give mening at skifte til præparater med en kortere behandlingslængde, men hvor præparatet dog ikke er optimalt at bruge i forhold til både virkning og/eller administration. Tetracyklinpræparater har ofte en kortere behandlingslængde, men tæller samtidig mere i Gult-kort regnskabet med en vægtning på 1,5. Den nye EU-forordning giver således en yderligere begrænsning i antallet af brugbare præparater, der yderligere udfordres af behandlingssvigt som følge af resistens og at flere produkter er i restordre.

Aktivitet 2:  Den anden del af projektet gennemgik eksisterende data af relevans for problemstillingen. Dette indbefatter VetStat data, produktivitetsdata fra SEGES Landsgennemsnit, samt resistensdata fra laboratoriet i Kjellerup. Følgende er brugt til at afgrænse analyserne i denne aktivitet: Resultater fra interviews i forbindelse med Aktivitet 1 og resultater fra en rapport udarbejdet af VetStat-klyngen ifm. den veterinære myndighedsbetjening (DK-VET) på KU-SUND.

I analysen af VetStat data er der således set på de præparater til oral behandling af smågrise, for hvilke der ses den største ændring i forbrug omkring tidspunktet for implementering af den nye EU-forordning. Det omfatter følgende præparater: Apravet, Neomay, Doxycyclin ”ScanVet” Vet., Doxx-Sol, Octacillin Vet. og Lismay.

Nogle dyrlæger ændrede der behandlingsanvisninger allerede fra lovgivningen trådte i kraft i slutning af januar 2022, mens andre foretog ændringerne senere samme år. Ud fra VetStat data observeres en stigning i antibiotikaforbruget til smågrise allerede inden udfasning af medicinsk zink i juni 2022, hvor forbruget stiger yderligere. Det vurderes muligt at en del af stigningen i andet halvår af 2022 også kan tilskrives implementering af den nye EU-forordning, som ifølge dyrlægerne særligt har ført til et øget forbrug af orale produkter til mave-tarm lidelser.

Det er kendt fra tidligere projektet, at rådata fra VetStat indeholder store udsving og dækker over besætningernes forskellige ordinationsmønstre. I dette projekt er der derfor benyttet Dynamiske Lineære Modeller (DLM) til at producere udjævnede gennemsnitsværdier for hver besætning og derved fremhæve reelle ændringer i det nationale antibiotikaforbrug. Dette gør det lettere at sammenligne mønstre observeret før, under og efter ændringen i lovgivningen, uden at resultaterne påvirkes af ekstreme værdier eller ujævn datakvalitet. Der blev kørt modeller for de udvalgte præparater. Nogle af præparaterne blev undersøgt i individuelle modeller, mens andre præparater med samme aktive stof blev kombineret i en fælles model. For hver model blev medianen af besætningernes udjævnede gennemsnitsværdier i hvert kvartal sammenlignet. Desuden blev besætningerne inddelt i to grupper; besætninger med lavt og højt antibiotikaforbrug (beregnet antibiotikaforbrug over eller under den nationale median). For Neomay, Apravet og Doxycyclin ”ScanVet” Vet. med et stigende nationalt forbrug i 2022, ses et større stigning i forbrug af disse præparater i besætninger med lavere totalt antibiotikaforbrug sammenlignet med besætninger med højere totalt antibiotikaforbrug. Dette stemmer fint overens med resultaterne fra Aktivitet 1, hvor dyrlægerne understreger at stigning i forbrug hovedsageligt sker i besætninger med lavere forbrug end i besætninger tæt på Gult kort-grænsen. Stigning i forbrug kan tilskrives en længere behandlingstid for disse produkter, som der ifølge dyrlægerne tidligere er blevet behandlet med i det halve antal dage af hvad SPC’et foreskriver.

For Doxx-Sol er forbruget til luftvejslidelser steget, mens forbruget til mave-tarm lidelser er faldet tilsvarende. Stigningen af Doxx-Sol er bl.a. årsagen til at forbruget til luftvejslidelser stiger på nationalt niveau i starten af år 2022. Dette skyldes at præparatet kun er godkendt til luftvejslidelser, men ifølge dyrlægerne stadig kan bruges til mave-tarmlidelser, men kun ordineres hvis der via diagnostik kan gives dokumentation for denne indikation. Produkter med en meget snæver indikation, f.eks. Octacillin Vet. til ondartet lungesyge, må dog fravælges, hvorfor vi også ser fald i forbrug af nogle præparater. Derudover kan et fald ifølge dyrlægerne skyldes et skift til produkter med en kortere behandlingslængde og produkter i restordre. Lismay blev lanceret i 2021, hvorfor stigningen for dette præparat formentlig er påvirket af at besætninger er begyndt at bruge dette præparat mere end at stigningen skyldes den nye EU-forordning.

Analyserne af resistensdata fra Laboratoriet i Kjellerup er fokuseret på resistensbestemmelser i hæmolytisk E.coli og i opgørelserne er der set på antal præparater bakterien er resistent for i den enkelte besætning. Der er set på besætningskarakteristik (størrelse og antibiotikaforbrug) blandt de besætninger, som har indsendt data til resistensbestemmelse. Ved sammenligning med den samlede population, har besætninger med data på resistensbestemmelser flere dyr i form af antal smågrise stipladser i år 2022 (median=3679 vs. median=3000) og højere antibiotikaforbrug målt i gennemsnitlig ADD/100 dyr/dag for år 2022 (median=6,7 vs. median=5,6). Tendensen var tilsvarende i de øvrige år.

Blandt de besætninger med resistensdata tilgængelig er der en statistisk signifikant sammenhæng mellem øget antibiotikaforbruget til smågrise og øget forekomst af resistens i hæmolytisk E.coli i 2023 (p-værdi:0,0026), men ikke i 2021 og 2022. Omvendt var der en modsat statistisk signifikant sammenhæng i 2024 (p-værdi: 0,021).

Der var for få besætninger med produktionsdata som matchede de besætninger med antibiotika- og resistensdata. Derfor var det ikke er muligt at lave meningsfulde sammenligninger på besætningsniveau i tiden omkring 2022. Men ifølge tidligere det fulde datasæt præsenteret i SEGES landsgennemsnit for produktivitet i produktionen af grise ses der ikke store udsving i produktivitetsdata i perioden.