Konsekvenser af tiltag til at mindske antibioitikaforbrug og resistens med særligt fokus på udfasning af colistin og medicinsk zink i dansk svineproduktion

Projektleder: Amanda Brinch Kruse, Adjunkt, Ph.d. i Veterinær Epidemiologi, Sektion for Produktion, Ernæring og Sundhed, IVH, KU-SUND. E-mail: amanda@sund.ku.dk

Projektets økonomi: Projektet løber fra 1. januar 2024 til 31. december 2024 og finansieres af Svineafgiftsfonden. Totalt budget: 817 t.kr.

Projektets organisering og styring: Projektet ledes af Adjunkt Amanda Brinch Kruse og udføres i samarbejde med Lektor Leonardo de Knegt. Begge har erfaring med håndtering og analyse af VetStat og CHR-data. Der arbejdes tæt sammen med resten af VetStat-klyngen. 

Projektets forankring på IVH: Projektet er forankret i VetStat-klyngen, som er en del af den veterinære myndighedsbetjening på KU. VetStat-klyngen består af forskere med stor erfaring med epidemiologi, datahåndtering og dataanalyse samt forskere med stor erfaring med brug af VetStat-data på svin, brug af andre veterinære databaser.

Baggrunden for projektet

For at imødekomme den aktuelle politiske agenda og samtidig bidrage til at sænke forbruget af antibiotika og risikoen for antibiotikaresistens i den danske fødevareproduktion, er den danske griseproduktion i konstant udvikling. Erhvervet har gentagne gange vist, at griseproducenterne er i stand til fortsat at producere sunde grise samtidig med at produktiviteten fastholdes. Over de seneste tre årtier er der introduceret tiltag til at reducere antibiotikaforbrug og forekomst af antibiotikaresistens, som har skabt en udfordring med hensyn til opretholdelse af en bæredygtig griseproduktion.

Blandt de seneste tiltag blev der i 2017 indført en vægtning for udvalgte antibiotikatyper i den beregningsmodel Fødevarestyrelsen anvender til at opgøre forbruget i den enkelte grisebesætning. Det betød blandt andet, at den gældende dosis (ADD) for colistin blev vægtet med en faktor på 10. Som forventet medførte dette et voldsomt fald i anvendelsen af colistin. Samtidig steg forbruget af neomycin, særligt til smågrise. Neomycin er et alternativ til colistin ved behandling af mave- tarmlidelser hos grise. Smågrise er den aldersgruppe blandt grise, der står for det største antibiotikaforbrug, hvoraf hovedparten bliver brugt til behandling af fravænningsdiarré. Forekomsten af neomycin-resistens i E. coli bakterier har været stigende i samme periode og er formentlig associeret med forbruget af neomycin. Der er behov for at få afdækket hvilken risiko, der kan være forbundet med en sådan stigning, herunder hvilke konsekvenser det har, både for dyr og mennesker.

Udfasning af medicinsk zink i 2022 udgør et andet tiltag, som også har udfordret erhvervet. Det blev besluttet at udfase al brug af medicinsk zink fordi medicinsk zink mistænkes for at bidrage til udvikling af antibiotikaresistens. Medicinsk zink har været benyttet til at reducere forekomst af fravænningsdiarré. Udfordringen for griseproducenterne har været at en udfasning af zink kunne øge behovet for antibiotikabehandling, især omkring fravænning. Udfasningen af medicinsk zink har således skabt stor debat i erhvervet og særligt blandt de griseproducenter, der står med de daglige udfordringer med at fravænne grise uden brug af medicinsk zink. 

Det må forventes, at flere tiltag til at reducere antibiotikaforbrug og -resistens vil blive implementeret i Danmark i nær fremtid. Det er derfor vigtigt at belyse den effekt, som de ovenstående tiltag har på fødevaresikkerhed, dyresundhed og -velfærd. Når konsekvenserne af disse tiltag skal vurderes, er det yderst vigtigt også at tage beregningsmetoder for antibiotikaforbruget i betragtning. Opgørelser til brug for tildeling af Gult Kort er nemlig baseret på en række omregningstrin og tilnærmede gennemsnitsværdier, og dette udgør en stor kilde til usikkerhed.  Det er tidligere vist, at særligt populationsstørrelsen, angivet som antal stipladser, ikke altid er et pålideligt mål, men omregningerne er nødvendige for at kunne præsentere totale mængder som antal daglige doser og omregne til procentdel dyr behandlet per dag. Helt konkret er der behov for at sikre en bedre opgørelse af dyreantal for fravænningsgrise, så smågrisebesætninger med høj produktivitet ikke uretmæssigt får et beregnet højere antibiotikaforbrug end besætninger med lav produktivitet, men med samme antal stipladser. Denne problematik har været aktuel så længe ordningen med Gult Kort har eksisteret, men med de seneste tiltag med udfasning af colistin og medicinsk zink er det særligt vigtigt med en retvisende beregning af antibiotikaforbruget, der allerede ligger lavt i Danmark ift. øvrige lande med en tilsvarende stor griseproduktion. 

Formålet med projektet

Formålet med projektet var at vurdere konsekvenserne af tiltag til at mindske antibiotikaforbrug og resistens for danske griseproducenter. Der blev lagt særligt vægt på udfasning af colistin ved at vurdere risikoen ved en afledt stigning i forbruget af neomycin. Dernæst blev konsekvenser af udfasning af medicinsk zink undersøgt ved at analysere ændringer i antibiotikamønstre, produktivitetsparametre og vaccination i besætninger med produktion af smågrise samt kødkontrols anmærkninger hos slagtegrise. Effekt af beregningsmetode for antal af smågrise i opgørelsen af antibiotikaforbruget i den enkelte besætning blev ligeledes belyst i dette projekt. 

Projektet indeholder 3 hovedaktiviteter:

Aktivitet 1: I projektets første del var der fokus på udfasningen af colistin i dansk griseproduktion og den afledte stigning i forbruget af neomycin og neomycin-resistens. Forbruget af neomycin op til udfasningen af colistin i 2018 og det efterfølgende forbrug af neomycin og andre aminoglykosider blev analyseret. Derudover er en risikovurdering foretaget med det formål at belyse risikoen for dyr og mennesker forbundet med skift i forbrug fra colistin til neomycin. Fokus har været på hele gruppen af aminoglykosider, herunder også gentamycin og apramycin, for at forstå den stigende forekomst af resistens observeret for de enkelte stoffer. Data fra VetStat, rapporter og videnskabelige artikler indgik i denne risikovurdering, som blev foretaget ud fra retningslinjer udviklet af European Medicines Agency (EMA): https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/second-draft-guideline-assessment-risk-public-health-antimicrobial-resistance-due-use-antimicrobial_en.pdf 

Risikovurderingen blev udarbejdet i følgende trin:

  1. Identifikation af risici: Bakterier hos grise, der udvikler resistens overfor neomycin og andre aminoglykosider
  2. Vurdering af frigivelse: Forekomst af disse former for resistens i de enkelte bakteriearter i fravænningsgrise
  3. Vurdering af eksponering: Forekomst af bakterier, der er resistente overfor aminoglykosider, i kød fra slagtegrise
  4. Vurdering af konsekvenser: Konsekvenser af eksponering af dyr og mennesker
  5. Risikoestimat: Integrering af ovenstående

Aktivitet 2: I projektets anden del er der lagt vægt på konsekvenserne ved udfasning af medicinsk zink. Ud fra VetStat data blev besætninger med brug af medicinsk zink før udfasningen i 2022 identificeret. Antibiotikaforbruget til smågrise før og efter udfasningen blev analyseret i disse besætninger med fokus på valg af produkt (inkl. vacciner), sygdomsindikationer, administrationsveje (flok- versus enkeltdyrsbehandling) samt ændringer i forbruget over tid. Derudover blev dyresundhed- og velfærd i besætninger vurderet ved brug af kødkontrol- og produktivitetsdata. Følgende produktivitetsparametre er undersøgt: dødelighed, antal producerede smågrise, daglig tilvækst, FCR, vægt ved indgang, vægt ved udgang.

Aktivitet 3: I den tredje aktivitet blev opgørelsesmetoder for antibiotikaforbrug i den enkelte grisebesætning vurderet ved at tage antallet af producerede smågrise i en besætning i betragtning. Der blev foretaget en objektiv redegørelse af konsekvenser ved at benytte antal stipladser som mål for dyreantal. Dette blev belyst ved at beregne antal producerede smågrise per stiplads ved brug af tal fra SEGES-landsgennemsnit på besætningsniveau og sammenholde dette med det antal stipladser angivet i CHR, som for nuværende bruges i beregningen af antibiotikaforbruget. Variationen i antal producerede grise per stiplads og konsekvenserne for den enkelte griseproducent ift. tildeling af Gult Kort blev vurderet. 

Projektets resultater

Projektets resultater stilles gratis til rådighed for alle virksomheder, der er aktive i den danske grisesektor.

Aktivitet 1:

  1. Identifikation af risici: Hos grise er der ifølge DANMAP 2023 påvist neomycin-resistens i en lang række patogene bakterier. E.coli og Salmonella enterica (særligt Typhimurium og den monofasiske variant) blev betragtet som relevante bakterier at inddrage. Neomycin-resistens overvåges ikke i mennesker i Danmark, men da resistensgener for neomycin kan overføres sammen med resistensgener for gentamycin er der set på forekomst af gentamycin-resistens i mennesker. I DANMAP 2023 blev gentamycin-resistens præsenteret for følgende patogener: Salmonella Typhimurium, Salmonella type 4,[5], 12:i:- (den monofasiske variant af S. Typhimurium), invasive isolater af E. coli og invasive isolater af Klebsiella pneumoniae. Disse patogener indgik derfor i risikovurderingen.
  2. Vurdering af frigivelse: Stigningen i neomycin-resistens siden 2017 er forbundet med stigningen i brugen af ​​dette neomycin i samme periode. Derfor vurderes release risikoen for grise som høj og med en lav grad af usikkerhed. For mennesker er release risikoen lav, da hovedparten af neomycin anvendes til smågrise, mens det er grisekød fra slagtegrise der konsumeres. Hvis man tager højde for risikoen for overførsel af resistensgener, er der heller ingen betydelig stigning i gentamycin-resistens hos grise i samme periode. Den lave risiko for mennesker har dog en høj grad af usikkerhed, da der mangler humane data på neomycin resistens.
  3. Vurdering af eksponering: I 2022 blev der påvist Salmonella enterica i 0,8 % af de testede slagtekroppe, hvor S. Typhimurium og den monofasiske variant svarede til henholdsvis 14,4 og 32,2 % af prøverne. Samme år rapporterede DANMAP at 28,6 % af S. enterica-isolater var fænotypisk resistente over for neomycin, uden nogen specifik fordeling af serotyper. Risikoen for eksponering for begge varianter af neomycin-resistente S. Typhimurium vurderes derfor at være lav for grise og med en lav grad af usikkerhed. For mennesker er risikoen for eksponering ligeledes lav, når der tages højde for de nuværende prævalenser af resistens, mængden af ​​produceret svinekød i Danmark, konsum af kød pr. indbygger og størrelsen på den danske befolkning. Her estimeres det, at 0,02/100.000 mennesker har været udsat for en resistent stamme af S. enterica (uafhængig af serotype), der stammer fra dansk svinekød i 2022, forudsat at der ingen reduktion af risikoen sker i forbindelse med tilberedning af kødet. Den lave risiko har dog en stor grad af usikkerhed grundet manglende data om tilberedning af fødevarer, fordeling af resistens blandt serotyper og resistensoverførselsmekanismer. De E. coli-typer, som DANMAP rapporterede fra grise i 2022, er hovedsageligt F4- og F18-fimbriaetyper, som ikke er de samme typer, der er rapporteret som årsag til invasive infektioner hos mennesker. På grund af den ikke-kvantificerede sandsynlighed for horisontal transmission mellem E. coli-typer anses denne transmission for mulig. Risikoen for eksponering for mennesker vurderes som lav, men med en høj grad af usikkerhed. E. coli og hæmolytisk E. coli er endemiske i den danske svineproduktion, og niveauet af resistens har været stigende. Risikoen for eksponering hos grise for de resistente stammer af E.coli vurderes høj med en middel grad af usikkerhed, grundet manglende data om prævalensen i de danske besætninger.
  4. Vurdering af konsekvenser: Neomycin anvendes ikke til behandling af mennesker og der er ingen resistensovervågning og ingen offentligt tilgængelige rapporter om behandlingssvigt. Vurderingen af konsekvenser er derfor baseret på viden fra sekventerede E. coli-stammer fra Rigshospitalet. Det estimeres at 0,01 til 0,1 % af isolaterne har genet aph(3')-Ia (hovedgenet, der koder for neomycinresistens i E. coli), mens mindre end 10 % af dem også indeholder gener der koder for gentamycin-resistens. I Årsrapporten om Zoonoser i Danmark fra 2023 blev der rapporteret 384 tilfælde med S.enterica, hvoraf 174 var enten S. Typhimurium eller den monofasiske variant. Der blev ikke observeret gentamycin-resistens i nogle af tilfældene med S. Typhimurium og i 9% af tilfældene med den monofasiske variant. Hvis gentamycin-resistens vurderes som substitut for neomycin-resistens og der tages højde for underrapportering, er det antaget at 9 % af alle 174 tilfælde er resistente. I forhold til den danske befolkning, vil dette resultere i en incidens på 0,01 tilfælde/100.000 personer. Baseret på dette, vurderes konsekvenser for mennesker at være meget lave, men dog med en stor grad af usikkerhed, grundet de anvendte antagelserne. Baseret på input fra Danvet vurderes det, at der opleves resistens over for neomycin ved behandling af diarré i smågrise efter fravænning. Tilgangen er for nuværende at skifte til andre typer af antibiotika (apramycin eller amoxicillin) i ca. to måneder, hvorefter neomycin virker igen. Selvom der er en høj risiko for at observere fænotypisk resistens hos grise, vurderes det at konsekvenserne for grise er lave, da bakteriernes følsomhed overfor neomycin genskabes. Det er dog med en middel grad af usikkerhed, da vurderingen er baseret på en enkelt dyrlægepraksis.
  5. Risikoestimat: Det konkluderes at sandsynligheden for forekomst af neomycin-resistens hos grise grundet den øgede brug af neomycin er høj, men med lave konsekvenser for både grise og mennesker. Begge estimater er forbundet med en høj grad af usikkerhed og området bør overvåges fremadrettet. 

Aktivitet 2:

Der indgik 88 besætninger, som havde data på antibiotikaforbrug og produktivitet i både 2021 og 2022. Generelt viser analyserne en signifikant stigning i det totale antibiotikaforbrug og ligeledes stigninger i antibiotikaforbruget alle indikationer og administrationsveje (både injektion- og oral behandling). Der blev observeret en mindre stigning i dødeligheden, dog ikke signifikant. Der var ikke væsentlige ændringer for de andre produktivitetsparametre (daglig tilvækst, FCR, antal producerede smågrise, vægt ved indgang, vægt ved udgang). Daglig tilvækst indgik dog som en vigtig parameter ved analyser på opstart af vaccination i besætningerne.

Fra VetStat indgik oplysninger om første indkøb af vacciner mod hhv. E.coli og Lawsonia i den enkelte besætninger. Ud fra disse data viste det at 13 ud af 88 besætninger vaccinerede mod E.coli inden udfasningen af medicinsk zink, mens yderligere 10 besætninger opstartede vaccination mod E.coli i forbindelse med udfasningen. For vaccination mod Lawsonia, viste data, at 18 ud af 88 besætninger vaccinerede mod Lawsonia inden udfasningen af medicinsk zink (heraf 2 besætninger der vaccinerede mod både E.coli og Lawsonia) mens yderligere 17 besætninger opstartede vaccination mod Lawsonia i fobindelse med udfasningen (heraf 4 besætninger der opstartede vaccination mod både E.coli og Lawsonia). Produktivitets data fra SEGES-landsgennemsnit og antibiotikadata fra VetStat viste, at besætninger med stigning i dødelighed og antibiotikaforbrug samt reduktion i daglig tilvækst i 2022 var overrepræsenteret blandt de besætninger som opstartede vaccination mod E.coli og/eller Lawsonia i forbindelse med udfasningen af medicinsk zink. Blandt besætninger der opstartede vaccination mod E.coli oplevede 7 ud af 10 en stigning i antibiotikaforbrug, 8 ud af 10 en stigning i dødelighed og 6 ud af 10 et fald i daglig tilvækst og samtidig stigning i både antibiotikaforbrug og dødelighed. Blandt besætninger der opstartede vaccination mod Lawsonia oplevede 14 ud af 17 besætninger en stigning i antibiotikaforbrug, 13 ud af 17 en stigning i dødelighed og 10 ud af 17 et fald i daglig tilvækst og samtidig stigning i både antibiotikaforbrug og dødelighed. Blandt de 13 besætninger der vaccinerede mod E.coli inden udfasningen havde 9 besætninger en øget tilvækst i perioden efter udfasningen. Blandt de 18 besætninger der vaccinerede mod Lawsonia inden udfasningen havde 11 besætninger en øget tilvækst i perioden.

Ud fra data i VetStat, er besætningers sidste indkøb af medicinsk zink identificeret. Her blev det klar at alle besætninger havde deres sidste indkøb i de seks måneder forud for forbuddet 31. maj 2022 og 79/88 havde deres sidste indkøb indenfor de sidste tre måneder før forbuddet trådte i kraft. Det vurderes derfor rimeligt at se på kødkontroldata på alle besætninger med slagtegrise i samme periode. Data fra kødkontrollen blev analyseret for perioden december 2022 til december 2023, da det forventes at de første grise fravænnet uden brug af medicinsk zink blev sendt til slagtning fra december 2022. Der var ingen forskel i prævalensen af enkelte læsioner eller ved grupperinger af læsioner. En signifikant forskel i kødprocent blev observeret, men denne kunne forklares ved et skift i algoritmen til beregning af kødprocent i maj 2023. Analyser af ændringer i perioden før maj 2023 viste ingen signifikante ændringer i kødprocent.

Aktivitet 3:

Der blev fundet en lineær sammenhæng mellem antal stipladser i CHR og antal smågrise produceret i 2023 i data fra SEGES-landsgennemsnit. I alt indgik 69 besætninger med produktion af smågrise. Variationer i data viser, at besætninger med samme antal stipladser langt fra producerer samme antal smågrise årligt. Der er særligt store forskelle i større besætninger med mere end 5000 stipladser. Dette påvirkede også fordelingen i antal producerede smågrise pr. stiplads, der varierede fra 1.8 til 9.0, med et gennemsnit på 5.6 producerede smågrise pr. stiplads.

Antibiotikaforbruget i hver besætning blev beregnet som Animal Daily Doses (ADD) ud fra FVST’s fremgangsmåde og indgik i to forskellige opgørelser af antibiotikaforbruget:

  1. ADD pr. 100 smågrise pr. dag, hvilket er samme opgørelse som i FVST’s Gult Kort ordning, hvor antal stipladser fra CHR indgår som mål for antal smågrise
  2. ADD pr. produceret smågris med det faktiske antal producerede antal smågrise fra SEGES-landsgennemsnit.

Det gennemsnitlige ADD pr. 100 smågrise pr. dag var 8, mens det gennemsnitlige ADD pr. produceret smågris var 5,5 og en gennemsnitlig forskel mellem de to mål for antibioitikaforbruget på 2,5. Der blev dog fundet store forskelle på de to mål i den enkelte besætning. Kun i 7 besætninger var forbruget opgjort i ADD pr. 100 smågrise pr. dag mindre end ADD pr. produceret smågris. For de øvrige besætninger varierede forskellen på de to mål for antibiotikaforbruget med helt op til 7,6. Forskellene var størst i besætninger med et antibiotikaforbrug over gennemsnittet (højere 8 ADD pr. 100 smågrise pr. dag), hvor det netop er særlig vigtigt at forbruget er opgjort så retvisende som muligt, da de er i større risiko for at komme over Gult Kort grænseværdierne. Variationen i antal producerede smågrise pr. stiplads gør at en griseproducent med høj produktivitet kan have et beregnet højere antibiotikaforbrug end en besætning med samme antal stipladser og en lavere produktivitet. Dette var gældende for både mindre og større besætninger.